AlphaGenome 2：解读细胞如何读取DNA，从而更好地理解疾病
内容提要
谷歌发布AlphaGenome 2，可预测DNA变异如何影响特定人类细胞类型。该模型为条件模型，以细胞类型或状态为输入，训练数据含逾1亿个单细胞图谱。相比前代，其识别出的影响基因表达的变异数量近乎翻倍，并能泛化至未见细胞状态（如疫苗激活的免疫细胞），助力连接人类遗传学与单细胞生物学，推动疾病研究。
延伸解读
从组织平均到单细胞分辨率
AlphaGenome 2 的核心变化是将预测粒度从宽泛组织推进到特定细胞类型或状态。前代模型并行输出数千项实验数据，容量被摊薄，难以捕捉近缘细胞间的细微差异。新模型改为条件架构，每次针对一个生物条件预测，使同一段DNA在不同细胞中的读取方式得以区分，从而识别出更多仅在特定细胞中起作用的变异。
无需重训即可适配新细胞状态
文章强调，AlphaGenome 2 可直接利用科学家自己的单细胞数据，无需重新训练即可预测新状态下的变异效应。用户上传少量细胞的单细胞RNA测序快照，经细胞编码器压缩为状态表示后输入模型。在新冠mRNA疫苗研究中，模型区分了激活与静息T细胞，并发现重症相关变异在激活状态下破坏基因活动更强，这类效应在未激活细胞中会被遗漏。
跨模态填补与实验优先级
条件模型还带来跨模态填补能力：模型将细胞生物状态与输出分离，因此仅输入一种测量（如单细胞基因活性），就能预测未测量的属性（如染色质可及性）。这有助于研究人员判断下一步该做哪些实验，减少盲目尝试。不过文章未给出填补准确率的具体数值，实际使用时应结合实验验证。
定位与使用限制
AlphaGenome 2 面向非商业研究通过API开放，商业研究需申请私有预览。文章明确其仅用于研究，尚未经过临床或诊断验证。它预计算了数百种细胞和组织条件下性状相关变异的预测，旨在帮助连接GWAS信号与单细胞图谱，但文章未说明这些预计算结果的覆盖范围或误差水平，读者不宜将其视为临床决策依据。
Q&A
AlphaGenome 2 是什么？它和上一代 AlphaGenome 有什么主要区别？
AlphaGenome 2 是谷歌推出的下一代 DNA 序列模型，用于预测 DNA 序列及其变异如何影响特定人类细胞类型。与上一代并行预测多种组织不同，AlphaGenome 2 是条件模型，以特定生物条件（组织、细胞类型或状态）为输入，在架构每一阶段都使用该条件，从而学习同一段 DNA 在不同细胞类型中的读取方式。它识别出的影响基因表达的变异数量近乎翻倍，并能泛化到未见过的细胞状态。
AlphaGenome 2 的训练数据规模有多大？覆盖哪些样本？
AlphaGenome 2 在人类和小鼠的 bulk 与单细胞数据上训练，包括超过 1.07 亿个单细胞图谱，覆盖 68 种组织。
AlphaGenome 2 如何在没有重新训练的情况下适应新的单细胞数据？
科学家可以上传仅几十个细胞的单细胞 RNA-seq 基因活性快照，模型通过细胞编码器将基因活性压缩为细胞状态表示，再用该表示条件化模型，从而对未见状态进行预测。AlphaGenome 2 能匹配或超越直接在这些数据集上训练或微调的模型，可预测疾病或疫苗接种等新细胞状态下的变异效应和基因调控。
AlphaGenome 2 能预测哪些实验读数和分子特性？
AlphaGenome 2 预测与 AlphaGenome 相同的核心 DNA 功能实验读数，如基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性，并新增了 DNA 甲基化这一广泛需求的读数。此外，条件模型支持跨模态插补，可预测缺失的实验数据。
AlphaGenome 2 在疾病研究中有哪些实际应用案例？
文章提到一个案例：给定未见的 COVID-19 mRNA 疫苗研究的单细胞数据，AlphaGenome 2 能区分疫苗激活的免疫 T 细胞与静息 T 细胞，并揭示一个与重症 COVID-19 相关的变异在细胞激活状态下更强烈地破坏基因活性，而这种效应在未激活细胞中会被遗漏。此外，模型预计算了数百种细胞和组织条件下性状相关变异的预测，帮助连接 GWAS 信号与单细胞图谱。
研究人员如何获取和使用 AlphaGenome 2？有哪些使用限制？
AlphaGenome 2 今天通过 AlphaGenome API 面向非商业研究开放，商业研究处于私人预览阶段。此外，提供交互式 Colab 教程用于表达条件化，并即将在 Google Antigravity 平台发布 AlphaGenome 2 Skills。需注意，AlphaGenome 和 AlphaGenome 2 仅供研究使用，尚未经过临床或诊断用途的验证或批准。
