19个项目18个成功，6个GPCR靶点全获命中！国产AI制药再破技术天花板
内容提要
分子之心发布MMDesign技术报告，涵盖18个靶点、19个纳米抗体与大环肽设计项目。该平台通过“生成-筛选-验证”流程将候选压缩至9-50个，项目成功率达94.7%，候选命中率30.7%；六个GPCR靶点全部成功，无先例靶点命中率59.6%。其自研结构模型MMFold的高质量预测成功率约为AlphaFold 3的两倍，并兼顾可开发性与序列新颖性。
延伸解读
两个成功率指标：项目级与候选级需分开看
报告给出94.7%的项目成功率和30.7%的候选命中率，两者口径不同：前者指一个项目能否找到至少一个结合分子，后者指受测候选中有多少真正命中。对研发团队而言，项目级数字说明工作流跨靶点可跑通，候选级数字则决定湿实验要测多少分子。15个项目至少拿到两个结合分子，意味着多数项目还有比较和优化的余地，而不只是“有一个能用”。
GPCR结果为何是技术成色的试金石
GPCR是膜蛋白，结构复杂、构象多变，细胞外可供抗体结合的区域有限，因此针对它做抗体从头设计难度很高。MMDesign在CCR7、CCR8、EP2、GPR68、NK3R、A2AR六个靶点上全部获得实验确认的结合分子，其中NK3R的30个受测候选全部命中。更关键的是，在数据库查无治疗性抗体先例的5个GPCR靶点上，候选命中率仍达59.6%，说明平台不依赖已知结合分子作参考也能给出候选。
可开发性与新颖性被前移到设计评估
文章没有只停留在“能结合”。报告显示，部分VHH-Fc候选在10毫升培养规模的CHO细胞表达实验中表现良好，许多纯化候选以非聚集主峰为主，对胰岛素和双链DNA的非特异性反应也较低。同时，设计分子与PDB、OAS、SAbDab等数据库中的已知抗体在抗原识别区域存在显著差异，部分CDR3呈现新颖构象。这些指标关系到候选能否进入后续开发，也涉及绕开已有专利布局的可能。
结构预测是“选得准”的底座，但需注意评测边界
MMDesign的候选优选依赖自研结构模型MMFold。在FoldBench抗体-抗原复合物基准的172个界面上，MMFold的Top-1高质量结构预测成功率为39.0%，约为AlphaFold 3对照结果19.8%的两倍；在160个共同界面子集上，其39.4%也高于OpenDDE的33.0%和Protenix-v2的28.2%。这些数字说明结构预测更准有助于从计算空间锁定少数候选，但评测仍限于特定基准和界面子集，不能直接等同于真实项目中的成功率。
Q&A
MMDesign平台在19个设计项目中的整体表现如何？
MMDesign在19个纳米抗体和大环肽设计项目中，18个成功获得可结合分子，项目成功率达94.7%；全部453个受测候选中有139个确认结合，整体候选命中率30.7%。
MMDesign针对GPCR靶点的设计效果怎么样？
针对CCR7、CCR8、EP2、GPR68、NK3R、A2AR六个GPCR靶点，MMDesign全部成功获得实验确认的结合分子。各靶点候选命中率介于12.1%至100%，最优结合分子亲和力均达纳摩尔级，GPR68最优KD低至12.1纳摩尔。
在没有已知结合分子先例的靶点上，MMDesign表现如何？
在Thera-SAbDab数据库中查无治疗性抗体先例的5个GPCR靶点上，89个受测设计中有53个获得结合，候选命中率达59.6%，表明平台能仅凭靶点结构与功能需求进行从头设计。
MMDesign的工作流程是怎样的？
MMDesign采用“生成-筛选-验证”统一工作流：先在计算空间生成数万个候选，再经结构可靠性、序列天然性和基于统计物理的多层评估，将单一项目候选压缩到仅9-50个（中位数21个），最后进行湿实验验证。
MMFold结构预测模型相比AlphaFold 3有什么优势？
在FoldBench抗体-抗原复合物结构预测基准上，MMFold的Top-1高质量结构预测成功率达39.0%，约为AlphaFold 3对照结果19.8%的两倍；Top-1整体成功率达70.9%，Top-5整体成功率达76.7%。
MMDesign设计的分子在可开发性方面有哪些评估结果？
部分VHH-Fc候选在10毫升培养规模的CHO细胞表达实验中表现出良好表达水平；许多纯化后候选以非聚集主峰组分为主，聚集迹象少；受测候选子集对胰岛素和双链DNA的非特异性反应较低。
MMDesign支持跨轮次优化和跨模态设计吗？
支持。对6个已有结合分子的靶点再设计，5个在命中率或最佳亲和力上获提升，如PDGFR命中率从4.0%升至21.1%，最佳KD从150纳摩尔优化至37纳摩尔。大环肽模态也跑通，MDM2项目命中率76.2%，PD-L1项目命中率39.3%。
