前沿快讯 第53期 JAK抑制剂增益肿瘤anti-PD-1疗效等
内容提要
抗肿瘤免疫疗法需要特定治疗顺序来启动免疫监视和影响原发性肿瘤反应。抗PD-1癌症免疫治疗可能导致中枢神经系统免疫相关不良事件。禁食可以改善NK细胞介导的抗肿瘤免疫。其他文章涉及肿瘤的分子生物学、临床研究和流行病学。
延伸解读
JAK抑制剂与PD-1联合治疗的临床进展
本期快讯报道了两项JAK抑制剂联合抗PD-1抗体的临床试验。在霍奇金淋巴瘤中，鲁索替尼联合纳武单抗的总体响应率达53%；在非小细胞肺癌中，itacitinib联合抗PD-1的响应率为67%。机制上，JAK抑制可减少抑制性骨髓细胞、增加细胞因子产生的T细胞，并改善T细胞分化动力学。这些结果提示，靶向JAK-STAT通路可能逆转检查点抑制剂耐药，但需注意这些均为早期临床试验，样本量有限，且JAK抑制剂本身具有免疫抑制风险，需进一步验证。
禁食与NK细胞抗肿瘤免疫的代谢联系
禁食可通过重塑组织特异性生态位增强NK细胞介导的抗肿瘤免疫。研究发现，周期性禁食以NK细胞依赖的方式提高对实体瘤和转移性肿瘤的免疫力。禁食期间，NK细胞从外周组织重新分布到骨髓，脾脏NK细胞因脂肪酸和糖皮质激素升高而代谢重组，增强脂肪酸氧化。骨髓中IL-12表达的骨髓细胞增加，引发NK细胞产生IFN-γ。在人类中，禁食也减少循环NK细胞数量。这提示饮食干预可能辅助免疫治疗，但具体方案和临床转化仍需探索。
抗PD-1免疫治疗的中枢神经系统不良反应
抗PD-1免疫治疗可能导致中枢神经系统免疫相关不良事件，其机制涉及小胶质细胞激活。研究发现，抗PD-1抗体直接与小胶质细胞相互作用，诱导其形态学激活和MHC II类分子上调，导致神经认知缺陷，且不依赖于T细胞、B细胞和NK细胞。Syk激酶是潜在靶点，抑制Syk可减少小胶质细胞激活并改善神经认知功能，而不影响抗黑色素瘤效果。患者中枢神经系统组织也显示小胶质细胞激活标志物增加。这提示临床需监测神经系统症状，并探索Syk抑制剂作为干预手段。
乳腺癌骨至脑膜转移的新机制与靶点
乳腺癌细胞可通过神经信号通路进行骨至脑膜转移。研究显示，乳腺癌细胞沿连接椎骨或颅骨骨髓与脑膜的血管迁移，绕过血脑屏障侵入软脑膜。这一过程依赖于整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白的结合。进入软脑膜后，癌细胞与血管周围脑膜巨噬细胞共定位，诱导其表达GDNF。阻断GDNF信号、消融巨噬细胞特异性GDNF或缺失癌细胞GDNF受体NCAM均可抑制肿瘤生长。整合素α6和GDNF信号轴是潜在治疗靶点，为脑膜转移提供了新思路。
Q&A
JAK抑制剂如何增强抗PD-1免疫治疗的效果？
JAK抑制剂鲁索替尼与抗PD-1抗体联合使用时，在霍奇金淋巴瘤患者中显示出53%的总体响应率，显著提高了T细胞的功能和抗肿瘤活性。
禁食对NK细胞介导的抗肿瘤免疫有什么影响？
禁食可以改善NK细胞的抗肿瘤免疫，通过促进脂肪酸代谢和增加细胞因子的产生，增强NK细胞的功能。
抗PD-1免疫治疗可能导致哪些不良事件？
抗PD-1免疫治疗可能导致中枢神经系统免疫相关不良事件，主要通过小胶质细胞的激活引起。
JAK抑制剂itacitinib在非小细胞肺癌中的应用效果如何？
itacitinib在抗PD-1免疫治疗后可改善非小细胞肺癌患者的免疫功能，临床试验显示高达67%的反应率。
乳腺癌细胞如何进行骨至脑膜转移？
乳腺癌细胞通过神经信号通路，利用整合素α6与血管基底膜层粘连蛋白结合，绕过血脑屏障进行转移。
抗PD-1免疫治疗的最佳治疗顺序是什么？
抗PD-1免疫治疗需要特定的治疗顺序，以启动免疫监视并影响原发性肿瘤反应，具体顺序需根据患者情况调整。
