中科院计算所团队提出CarbonNovo，基于AI进行蛋白质结构和序列的端到端从头设计
内容提要
中国科学院计算所张海仓团队提出了CarbonNovo，是第一个针对所有蛋白质家族的结构-序列联合设计模型，通过多种技术提高了训练和推断效率。CarbonNovo在性能评测中显著超过其他设计模型，并展示了在蛋白质结构插值方面的应用。该研究为AI蛋白质设计和药物设计领域提供了新的方法。
延伸解读
两阶段框架的固有局限
文章指出，传统蛋白质从头设计采用两阶段框架：先由结构模块生成主链，再由序列模块设计序列。这种分离带来两个问题：序列模块在晶体结构上训练，但推断时面对的是带噪音的生成结构，存在过拟合风险；同时序列模块无法反馈给结构模块以优化结构。CarbonNovo通过端到端联合设计，让序列信息参与结构生成，从而缓解这些局限。
联合能量模型的设计思路
CarbonNovo将蛋白质设计视为联合能量建模问题。它用SE(3)扩散模型刻画主链结构能量，并引入AlphaFold 2中的三角更新网络；用amortized Potts模型刻画给定结构下的序列能量。通过network recycling机制，将序列的语言模型表示回传到结构模块，实现结构、序列与预训练语言模型的统一。这种设计让模型能利用天然序列的先验信息。
性能优势与长度依赖性
评测显示，CarbonNovo在可折叠性等关键指标上显著优于RFDiffusion、Chroma等两阶段模型，且联合设计能产生更匹配的结构-序列对。值得注意的是，其优势随蛋白质长度增加而更加明显：短蛋白（如长度100）时各模型表现相当，长蛋白时CarbonNovo显著领先。消融实验表明，语言模型的引入对性能贡献最大，基于能量的序列设计模块也优于自回归模型。
结构插值与未来扩展
文章展示了CarbonNovo在蛋白质结构插值上的应用：在隐空间中调整权重，可使全β折叠结构逐渐过渡到全α螺旋结构。这是领域内首个蛋白质结构插值实验，反映了模型学到的隐空间较为紧致。作者指出，CarbonNovo虽侧重单体设计，但可扩展到复合物和条件设计（如多肽、抗体），目前正与生物实验团队合作进行湿实验验证。
Q&A
CarbonNovo是什么？
CarbonNovo是中国科学院计算所张海仓团队提出的第一个针对所有蛋白质家族的结构-序列联合设计模型。
CarbonNovo如何提高蛋白质设计的效率？
CarbonNovo通过端到端设计、network recycling技术和多阶段训练策略显著提高了训练和推断效率。
CarbonNovo与传统蛋白质设计模型相比有什么优势？
CarbonNovo在可折叠性、多样性和新颖性等指标上显著优于传统的两阶段设计模型。
CarbonNovo是如何处理蛋白质结构和序列的关系的？
CarbonNovo建立了蛋白质结构和序列的联合能量模型，通过扩散模型和Potts模型进行设计。
CarbonNovo在不同长度的蛋白质设计中表现如何？
随着蛋白质长度的增加，CarbonNovo的设计性能显著提升，尤其在较长蛋白质的设计中表现优异。
CarbonNovo的未来应用前景如何？
CarbonNovo可扩展到蛋白质复合物设计和条件设计，团队正在与生物实验室合作验证其设计成果。
