天津大学在生物学中实现了闭环递归的自我改进
内容提要
天津大学团队开发REAP闭环系统，结合AI预测与自动化实验，通过排名导向的混合损失函数，五轮迭代将P450 BM3酶活性提升57倍，Sortase A提升104倍。该系统优先学习突变体排序而非精确数值，能发现自然界罕见的远端突变，并有效筛选组合突变，突破传统定向进化局限，标志着酶工程进入算法驱动的自动化时代。
延伸解读
排名导向损失函数的优势
REAP系统采用排名导向的混合损失函数RankReg，优先学习突变体的排序而非精确数值。在酶活性数据噪声大、样本稀少的场景下，排名信息比数值更鲁棒，对实验批次差异不敏感。对比实验显示，在ProteinGym的212个数据集上，RankReg的Spearman相关系数显著优于传统损失函数，小样本时表现也更好。
发现罕见远端突变
REAP不仅能优化活性中心附近的位点，还能发现远离催化中心的远端突变，如BMP结构域表面的207位点。这些突变在自然界同源序列中出现频率低于1%，传统定向进化难以发现。这表明机器学习能突破自然选择的局限，找到工程师所需的极限性能突变，而非自然进化追求的平衡。
组合突变与上位效应
酶工程中组合突变常因上位效应导致效果抵消。REAP通过探索与剥削模式的切换，在第四、五轮聚焦优选组合，发现双突变中36.36%具有正上位效应，且比例随突变阶数增加。网络分析显示A330是高频节点，最终通过路径图分析组合出五突变体，活性提升57倍，展示了算法在组合空间中的导航能力。
闭环自动化的效率与局限
REAP将AI预测与自动化实验结合，一周可测试超2000个变体，速度远超手动操作。但当前仅支持单目标优化，工业酶常需兼顾活性、稳定性等多目标。此外，部分酶缺乏合适的检测方法，需依赖纳米抗体或生物传感器。尽管如此，该框架证明了AI闭环在酶工程中的可行性，为未来云服务化奠定基础。
Q&A
REAP系统是什么？它如何工作？
REAP是天津大学团队开发的闭环酶工程平台，结合AI预测与自动化实验。它通过预测有益突变、自动合成和测试突变体、从结果中学习并重复循环，实现酶的快速优化。
REAP系统在实验中取得了哪些具体成果？
REAP系统在五轮迭代中，将P450 BM3酶的活性提升了57倍，将Sortase A酶的活性提升了104倍。
RankReg损失函数与传统损失函数有何不同？为什么更有效？
RankReg是一种混合损失函数，优先学习突变体的排序而非精确数值。传统损失函数如MSE只关注数值准确性，在数据稀疏和噪声大的情况下容易过拟合。RankReg通过结合排序和数值信息，对噪声不敏感，能更好地指导模型选择高活性突变体。
REAP系统如何发现自然界罕见的远端突变？
REAP系统不局限于活性中心，而是通过AI预测覆盖整个蛋白质结构，包括远端位点。它发现的高效突变如L75N、E207L等，在自然界同源序列中出现频率低于1%，但能显著提升活性，突破了传统定向进化的局限。
REAP系统如何处理组合突变中的上位效应？
REAP系统在第四轮和第五轮切换到剥削模式，专注于优选组合。通过模型预测和网络分析，它筛选出具有正上位效应的突变组合，如A330Y与T180L的组合，最终构建出五突变组合，活性提升57倍。
REAP系统相比传统定向进化有哪些优势？
REAP系统相比传统定向进化，速度更快（一周可测试超过2000个变体），效率更高（五轮提升57倍），且能发现传统方法忽略的远端突变和组合突变。它实现了算法驱动的自动化，减少了人工干预和随机性。
REAP系统目前存在哪些局限性？
REAP系统目前只支持单目标优化，而工业酶通常需要同时优化多个特性。此外，它依赖荧光和质谱检测，对于没有合适读出系统的酶，需要开发新的检测方法。
