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利用 AI 技术，MIT 研究人员发现新一类抗生素候选物 [译]

💡 原文中文，约3100字，阅读约需8分钟。

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内容提要

MIT研究人员利用深度学习模型筛选约1200万种化合物，发现能杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的新型抗生素候选物，并揭示模型预测所依据的化学子结构以提高可解释性。候选物在培养皿和两种小鼠模型中有效，对人类细胞毒性低，通过破坏细菌细胞膜电化学梯度起效。

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延伸解读

从黑盒到可解释：模型洞察如何指导药物设计

研究团队使用Monte Carlo tree search算法解析深度学习模型的预测依据，识别出与抗菌活性相关的化学子结构。这种可解释性不仅验证了模型预测的合理性，还为科学家设计更有效的药物提供了具体方向。相比传统黑盒模型，该方法能揭示分子中哪些结构特征贡献了抗菌效力，从而加速后续的化合物优化。

筛选策略：大规模虚拟筛选与实验验证的结合

研究人员首先用约39,000种化合物的抗菌活性数据训练模型，再结合三个预测人类细胞毒性的模型，从约1200万种市售化合物中筛选出候选物。他们购买了约280种化合物进行实验室测试，最终发现两种有前景的候选物。这种“计算筛选+实验验证”的流程显著缩小了搜索范围，提高了发现效率。

作用机制：靶向细菌细胞膜的电化学梯度

候选化合物通过破坏细菌维持细胞膜电化学梯度的能力来杀菌，这种梯度对ATP产生等关键功能至关重要。与2020年发现的halicin主要针对革兰氏阴性菌不同，新化合物对革兰氏阳性菌MRSA有效，且对人类细胞膜伤害极小。这种选择性毒性提示其作为抗生素的潜力，但具体分子靶点仍需进一步研究。

后续开发：从候选物到临床药物的距离

尽管化合物在培养皿和两种小鼠模型中有效，但距离成为临床药物仍有很长的路。研究团队已与非营利机构Phare Bio合作，计划深入分析化合物的化学特性及潜在临床应用。同时，Collins实验室正利用这些模型寻找针对其他细菌的化合物，并尝试基于化学亚结构从零开始设计药物。

❓

Q&A

MIT研究人员用AI发现了什么新抗生素？

MIT研究人员利用深度学习模型筛选约1200万种化合物，发现了一类能杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的新型抗生素候选物。这些化合物在培养皿和两种小鼠模型中有效，且对人类细胞毒性低。

这些新抗生素是如何杀死MRSA的？

这些化合物通过破坏细菌细胞膜的电化学梯度（质子动力）来杀死细菌，该梯度对ATP产生等关键细胞功能至关重要。它们专门攻击细菌细胞膜，对人类细胞膜伤害极小。

AI模型是如何被用来筛选抗生素的？

研究人员先用约39,000种化合物对MRSA的活性数据训练深度学习模型，使其能预测新分子的抗菌活性。然后使用Monte Carlo tree search算法解析模型预测所依据的化学子结构，提高可解释性。接着用三个模型预测化合物对人细胞的毒性，综合筛选出高效低毒化合物。

这项研究在可解释性方面有什么突破？

研究团队采用Monte Carlo tree search算法，使深度学习模型不仅能预测抗菌活性，还能指出哪些化学子结构是活性的关键，从而揭开了模型“黑盒”的神秘面纱，有助于科学家设计更有效的药物。

这些抗生素候选物在实验中效果如何？

在两种MRSA感染的小鼠模型中，这些化合物将MRSA数量减少了10倍，且在培养皿中有效。它们对人类细胞毒性极低，是极具潜力的药物候选。

MRSA感染有多严重？

MRSA在美国每年感染超过80,000人，导致超过10,000人死亡。它通常引起皮肤感染或肺炎，严重时可能导致败血症，一种可能致命的血液感染。

这项研究的下一步计划是什么？

研究团队已与Phare Bio（非营利机构）分享成果，计划深入分析化合物的化学特性及潜在临床应用。Collins实验室正基于新发现开发更多药物候选物，并利用模型寻找能杀灭其他类型细菌的化合物。

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